Depois de se fundir com uma força espiritual bizarra chamada Gênesis, o pregador texano Jesse Custer ficou completamente desiludido com as crenças às quais dedicou toda a sua vida. Agora possuindo o poder da "palavra", uma capacidade de fazer as pessoas fazerem o que ele diz, Custer começa uma jornada violenta e tumultuada pelo país. Acompanhado de sua namorada Tulipa e do vampiro irlandês bêbado Cassidy, Custer perde a fé em Deus e no homem ao testemunhar atrocidades sombrias e calamidades improváveis durante sua exploração da América.